求2,6-二甲基苯胺作為基因毒性雜質的限度推算依據文件
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2,6-二甲基苯胺（CAS號：87-62-7）作為基因毒性雜質，在中國藥典收載的某注射液品種有關物質項下限度為0.001%，比按1.5ug/天算還要嚴格（折算為1.5ug/37.5mg=0.004%），但本人在CPDB等網站未查到其TD50的數據，有沒有大神指導一下？需要合理的限度推算依據文件，感謝??！
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北京伯匯生物
1. 基因毒性雜質限度的通用制定原則 根據ICH M7和EMA指南，基因毒性雜質的控制主要基于**毒理學關注閾值（TTC）**概念，即終生暴露于1.5μg/天的雜質可接受十萬分之一的致癌風險。計算公式為： 限度（ppm或%） = 1.5 ? μ g / 天 每日最大劑量（mg/天） × 100 限度（ppm或%）= 每日最大劑量（mg/天） 1.5μg/天 ? ×100 高劑量藥物：若藥物每日劑量較高（如1500mg），則0.001%對應15μg/天的攝入量，遠超TTC的1.5μg/天，需進一步收緊限度以符合安全閾值。 靜脈注射途徑：直接進入血液循環，可能導致更高的生物利用度，需降低限度以抵消暴露風險。 長期或慢性用藥：療程較長時，累積風險增加，需采用更保守標準。 (2) 人群敏感性 若藥物用于兒童、孕婦或免疫缺陷患者，可能采用額外安全系數（如10倍），將限度降至0.001%。 (3) 結構警示性 2,6-二甲基苯胺含苯胺結構（已知致突變基團），可能被歸類為ICH M7中的2類雜質（警示結構但無致癌數據）。若結構類似已知強致突變物，可能觸發更嚴格措施。 (4) 國際指南的靈活應用 ICH M7允許根據風險調整限度。中國藥典可能綜合EMA/FDA意見，選擇保守策略以體現“ALARP原則”（合理可行最低限）。
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北京伯匯生物
2,6-二甲基苯胺作為基因毒性雜質在中國藥典收載的某注射液品種中的限度為0.001%，這一限度比按1.5μg/天計算的標準（0.004%）更嚴格。限度推算依據主要來源于EMA、FDA以及ICH的相關指南和意見書，同時結合藥品的實際應用場景和風險評估來確定，雖然在CPDB等網站未查到2,6-二甲基苯胺的TD50數據，但其限度標準的制定參考了國際通用標準，如EMA《基因毒性雜質限度指南》和FDA/ICH M7指南，這些指南提供了評估和控制藥物中DNA反應性雜質的具體方法，以限制其潛在的致癌風險。 EMA指南 EMA的指南強調了在確定可能具有可忽略致癌風險的突變雜質水平時，需要考慮安全性和質量風險管理。該指南概述了對存在于或可能存在于最終藥物物質或產品中的突變雜質的評估和控制的建議，同時考慮了人類使用的預期條件。 FDA指南 FDA的指南要求對藥物主文件（DMF）中的雜質進行完整的危害評估，包括實際和潛在雜質的分類。指南指出，應根據ICH M7指南第6節的要求，對雜質進行分類，并提供（Q）SAR數據以支持分類。此外，FDA強調，雜質的分類應基于預測或實證數據，而不是僅憑視覺檢查或陳述。 這些指南的目的是確保藥物中的基因毒性雜質被充分評估和控制，以降低潛在的致癌風險。
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nzy9898
限度標準 中國藥典標準：2,6-二甲基苯胺作為基因毒性雜質在中國藥典收載的某注射液品種中的有關物質限度為0.001%，這一限度比按1.5μg/天計算的標準（0.004%）更嚴格。 國際通用標準：根據EMA（歐洲藥品管理局）和FDA（美國食品藥品監督管理局）的指南，基因毒性雜質的限度通常根據“可接受攝入量”（Acceptable Intake, AI）或“閾值毒性”（Threshold of Toxicological Concern, TTC）原則確定。 推算依據 EMA《基因毒性雜質限度指南》：該指南是第一個直接針對基因毒性雜質的監管規定，引入了“決策樹”概念，用于評估雜質的風險并確定其限度。 FDA/ICH M7指南：這一國際統一指導文件提供了評估和控制藥物中DNA反應性（致突變）雜質的具體方法，以限制其潛在的致癌風險。 PhRMA意見書：該文件引入了遺傳毒性雜質的分類以及臨床實驗材料的分期TTC概念，是基因毒性雜質限度推算的重要參考文獻。 實際應用案例 在鹽酸布比卡因注射液的研究中，通過高效液相色譜法（HPLC）建立了2,6-二甲基苯胺含量的測定方法，并探討了其產生原因。這表明實際應用中，企業可能根據藥品的具體用途、臨床用途以及風險評估，結合上述指南和意見書的要求，制定了更為嚴格的限度標準。 綜上所述，2,6-二甲基苯胺作為基因毒性雜質的限度推算依據主要來源于EMA、FDA以及ICH的相關指南和意見書，同時結合藥品的實際應用場景和風險評估來確定。
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